Năm 1767, quân Miến Điện tiến chiếm Xiêm La bắt được vua Xiêm là Phong vương[2] (Ekkathat) và con là Chiêu Đốc, thiêu hủy thành Ayutthaya, nhưng sau đó phải rút về vì Miến Điện bị Trung Quốc tấn công. Hai người con của Phong vương là Chiêu Xỉ Khang chạy thoát sang Chân Lạp và Chiêu Thúy sang Hà Tiên lánh nạn. Sau đó, Trình Quốc Anh (vốn là người Hoa gốc Triều Châu), là Phi Nhã (xã trưởng) đất Mang Tát thuộc Xiêm La, khởi binh chống lại quân Miến rồi tự xưng vương năm 1768. Trình Quốc Anh (Taksin) tổ chức lại lực lượng, chiêu mộ rất nhiều hải tặc gốc Hoa đang hoạt động trong Vịnh Thái Lan để tăng cường lực lượng. Trình Quốc Anh muốn triệt hạ uy lực của gia đình Mạc Thiên Tứ tại Hà Tiên vì đó là một đe dọa và là địch thủ lợi hại cho uy quyền của ông.

Năm 1768, lấy cớ truy lùng một Hoàng tử Xiêm La, Trình Quốc Anh mang quân tiến chiếm Hòn Đất, bắt giam và tra tấn nhiều giáo sĩ Công giáo để tìm nơi trú ẩn của Chiêu Thúy, đồng thời sai tướng Chất Tri (sau này là vua Rama Chakri tức là Rama I của Thái Lan) mang quân bảo hộ Chân Lạp và đưa Nặc Ông Nộn (Ang Non II) lên làm vua. Nặc Tôn (Outey II) [3] chạy về Gia Định lánh nạn. Quân của Trình Quốc Anh đã ở lại Hòn Đất ba tháng để truy lùng vị Hoàng tử Xiêm lưu vong nhưng không tìm ra. Trước khi rút về nước, Trình Quốc Anh cho thành lập trên đảo một căn cứ hải quân và để lại một toán cướp biển nghe ngóng tình hình, tìm cơ hội đánh chiếm Phú Quốc và Hà Tiên.

Năm 1765, giáo sĩ Bá Đa Lộc (Béhaine de Pigneau) đã thành lập tại Hòn Đất một chủng viện nhỏ với khoảng 40 giáo dân Việt, Xiêm và Hoa sống trong mấy ngôi nhà bằng tre. Năm 1767, Bá Đa Lộc cho vị hoàng tử Xiêm trú ẩn trong chủng viện.

Năm 1769, quân Khmer dưới sự chỉ đạo của một cướp biển người Triều Châu tên Trần Liên đổ bộ lên cướp phá Hòn Đất, rồi kết hợp với hai gia nhân của Mạc Thiên Tứ (Mạc Sung và Mạc Khoán), tiến đánh Hà Tiên. Hai gia nhân làm phản và một số lớn cướp biển Khmer bị Thiên Tứ giết chết, Trần Liên thoát được chạy sang Xiêm La tị nạn. Lợi dụng cơ hội này Mạc Thiên Tứ chuẩn bị đưa hoàng tử Chiêu Thúy về Xiêm La đoạt lại ngôi báu. Ông cho luyện tập binh mã rồi mang quân ra chiếm lại Hòn Đất (1770) và chuẩn bị tiến công Xiêm La.

Công việc đang tiến hành thì vào đầu năm 1771, một cận thần của Mạc Thiên Tứ tên Phạm Lam nổi lên làm phản. Phạm Lam kết hợp với hai cướp biển Trần Thái (Vinhly Malu, người Mã Lai) và Hoắc Nhiên (Hoc Nha Ku, người Khmer) lập đảng gồm 800 người và 15 tàu thuyền tiến vào Hà Tiên nhưng bị Mạc Thiên Tứ đánh bại.

Giữa năm 1771, nhận thấy những đám cướp biển không đánh lại Mạc Thiên Tứ, Trình Quốc Anh dùng Trần Liêm làm hướng đạo, đích thân chỉ huy đạo quân 20.000 người tiến chiếm Hà Tiên. Trình Quốc Anh thiêu rụi thành phố, chiếm tất cả các đảo lớn nhỏ quanh Hà Tiên, mang về rất nhiều vàng bạc. Con cháu, hầu thiếp và người con gái út của Mạc Thiên Tứ bị Trình Quốc Anh bắt sống đem về Bangkok. Mạc Thiên Tứ cùng các con trai phải rút về Rạch Giá, cho người về Gia Định cầu cứu chúa Nguyễn.

Năm 1772, chúa Nguyễn đem khoảng 10.000 quân cùng 300 chiến thuyền sang Chân Lạp đánh quân Xiêm và đưa Nặc Ông Tôn lên ngôi. Trình Quốc Anh làm áp lực tại Hà Tiên buộc quân Việt phải dừng chân tại Nam Vang không được tiến xa hơn. Sau cùng hai bên đi đến một thỏa thuận: chúa Nguyễn rút quân khỏi Chân Lạp và chấp nhận để Nặc Ông Nôn (Ang Non II), người được vua Xiêm chỉ định, lên ngôi vua, còn quân Xiêm rút khỏi Hà Tiên. Năm 1773, Trình Quốc Anh rút quân khỏi Hà Tiên, Phú Quốc và Hòn Đất, trả lại người con gái bị bắt làm tù binh cho Mạc Thiên Tứ, nhưng buộc Mạc Thiên Tứ phải giao hoàng tử Chiêu Thúy cho quân Xiêm. Chiêu Thúy bị Trình Quốc Anh mang về Bangkok hành quyết.

Năm 1774, Giám mục Bá Đa Lộc trở về Hòn Đất thành lập họ đạo, năm sau ông được Mạc Thiên Tứ tiếp đãi trọng hậu và cho phép đi giảng đạo khắp Hà Tiên.